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              生物制品批簽發管理辦法

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              生物制品批簽發管理辦法

              作者:
              國家藥品監督管理局
              來源:
              2020/12/24 11:27
              瀏覽量
              【摘要】:
              國家市場監督管理總局令第33號《生物制品批簽發管理辦法》已于2020年11月19日經國家市場監督管理總局2020年第11次局務會議審議通過,現予公布,自2021年3月1日起施行。局長?張工2020年12月11日生物制品批簽發管理辦法(2020年12月11日國家市場監督管理總局令第33號公布)?第一章?總?則第一條???為了加強生物制品監督管理,規范生物制品批簽發行為,保證生物制品安全、有效,根據《

              國家市場監督管理總局令

              第33號

              《生物制品批簽發管理辦法》已于2020年11月19日經國家市場監督管理總局2020年第11次局務會議審議通過,現予公布,自2021年3月1日起施行。

              局長? 張工

              2020年12月11日

              生物制品批簽發管理辦法

              (2020年12月11日國家市場監督管理總局令第33號公布)

              ?第一章? 總? 則

              第一條??? 為了加強生物制品監督管理,規范生物制品批簽發行為,保證生物制品安全、有效,根據《中華人民共和國藥品管理法》(以下簡稱《藥品管理法》)、《中華人民共和國疫苗管理法》(以下簡稱《疫苗管理法》)有關規定,制定本辦法。

              第二條??? 本辦法所稱生物制品批簽發,是指國家藥品監督管理局對獲得上市許可的疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家藥品監督管理局規定的其他生物制品,在每批產品上市銷售前或者進口時,經指定的批簽發機構進行審核、檢驗,對符合要求的發給批簽發證明的活動。

              未通過批簽發的產品,不得上市銷售或者進口。依法經國家藥品監督管理局批準免予批簽發的產品除外。

              第三條??? 批簽發申請人應當是持有藥品批準證明文件的境內外藥品上市許可持有人。境外藥品上市許可持有人應當指定我國境內企業法人辦理批簽發。

              批簽發產品應當按照經核準的工藝生產,并應當符合國家藥品標準和藥品注冊標準。生產全過程應當符合藥品生產質量管理規范的要求。藥品上市許可持有人應當建立完整的生產質量管理體系,持續加強偏差管理。藥品上市許可持有人對批簽發產品生產、檢驗等過程中形成的資料、記錄和數據的真實性負責。批簽發資料應當經藥品上市許可持有人的質量受權人審核并簽發。

              每批產品上市銷售前或者進口時,批簽發申請人應當主動提出批簽發申請,依法履行批簽發活動中的法定義務,保證申請批簽發的產品質量可靠以及批簽發申請資料和樣品的真實性。

              第四條??? 國家藥品監督管理局主管全國生物制品批簽發工作,負責規定批簽發品種范圍,指定批簽發機構,明確批簽發工作要求,指導批簽發工作的實施。

              省、自治區、直轄市藥品監督管理部門負責本行政區域批簽發申請人的監督管理,負責組織對本行政區域內批簽發產品的現場檢查;協助批簽發機構開展現場核實,組織批簽發產品的現場抽樣及批簽發不合格產品的處置,對批簽發過程中發現的重大質量風險及違法違規行為進行調查處理,并將調查處理結果及時通知批簽發機構;對企業生產過程中出現的可能影響產品質量的重大偏差進行調查,并出具審核評估報告;負責本行政區域內批簽發機構的日常管理。

              國家藥品監督管理局指定的批簽發機構負責批簽發的受理、資料審核、樣品檢驗等工作,并依法作出批簽發決定。

              中國食品藥品檢定研究院(以下簡稱中檢院)組織制定批簽發技術要求和技術考核細則,對擬承擔批簽發工作或者擴大批簽發品種范圍的藥品檢驗機構進行能力評估和考核,對其他批簽發機構進行業務指導、技術培訓和考核評估;組織協調批簽發機構批簽發工作的實施。

              國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心(以下簡稱核查中心)承擔批簽發過程中的境外現場檢查等工作。

              第五條??? 國家藥品監督管理局對批簽發產品建立基于風險的監督管理體系。必要時,可以通過現場核實驗證批簽發申請資料的真實性、可靠性。

              第六條??? 生物制品批簽發審核、檢驗應當依據國家藥品標準和藥品注冊標準。

              第二章? 批簽發機構確定

              第七條??? 批簽發機構及其所負責的批簽發品種由國家藥品監督管理局確定。

              國家藥品監督管理局根據批簽發工作需要,適時公布新增批簽發機構及批簽發機構擴增批簽發品種的評定標準、程序和條件。

              第八條??? 藥品檢驗機構可以按照評定標準和條件要求向省、自治區、直轄市藥品監督管理部門提交承擔批簽發工作或者擴增批簽發品種的相關工作材料。省、自治區、直轄市藥品監督管理部門審查認為符合批簽發機構評定標準的,向國家藥品監督管理局提出批簽發機構評估申請。中檢院對提出申請的藥品檢驗機構進行能力評估和考核。國家藥品監督管理局根據考核結果確定由該藥品檢驗機構承擔相應品種的批簽發工作,或者同意該批簽發機構擴大批簽發品種范圍。

              第九條??? 中檢院應當根據批簽發工作需要,對批簽發機構進行評估,評估情況及時報告國家藥品監督管理局。

              第十條??? 批簽發機構有下列情形之一的,國家藥品監督管理局可以要求該機構停止批簽發工作:

              (一)發生重大差錯、造成嚴重后果的;

              (二)出具虛假檢驗報告的;

              (三)經評估不再具備批簽發機構評定標準和條件要求的。

              第三章? 批簽發申請

              第十一條??? 新批準上市的生物制品首次申請批簽發前,批簽發申請人應當在生物制品批簽發管理系統內登記建檔。登記時應當提交以下資料:

              (一)生物制品批簽發品種登記表;

              (二)藥品批準證明文件;

              (三)合法生產的相關文件。

              相關資料符合要求的,中檢院應當在10日內完成所申請品種在生物制品批簽發管理系統內的登記確認。

              登記信息發生變化時,批簽發申請人應當及時在生物制品批簽發管理系統內變更。

              第十二條??? 對擬申請批簽發的每個品種,批簽發申請人應當建立獨立的批簽發生產及檢驗記錄摘要模板,報中檢院核定后,由中檢院分發給批簽發機構和申請人。批簽發申請人需要修訂已核定的批簽發生產及檢驗記錄摘要模板的,應當向中檢院提出申請,經中檢院核定后方可變更。

              第十三條??? 按照批簽發管理的生物制品,批簽發申請人在生產、檢驗完成后,應當在生物制品批簽發管理系統內填寫生物制品批簽發申請表,并根據申請批簽發產品的藥品上市許可持有人所在地或者擬進口口岸所在地批簽發機構設置情況,向相應屬地的批簽發機構申請批簽發。

              第十四條??? 批簽發申請人憑生物制品批簽發申請表向省、自治區、直轄市藥品監督管理部門或者其指定的抽樣機構提出抽樣申請,抽樣人員在5日內組織現場抽樣,并將所抽樣品封存。批簽發申請人將封存樣品在規定條件下送至批簽發機構辦理批簽發登記,同時提交批簽發申請資料。

              省、自治區、直轄市藥品監督管理部門負責組織本行政區域生產或者進口的批簽發產品的抽樣工作,按照國家藥品監督管理局藥品抽樣規定制定抽樣管理程序,確定相對固定的抽樣機構和人員并在批簽發機構備案,定期對抽樣機構和人員進行培訓,對抽樣工作進行督查指導。

              第十五條??? 批簽發申請人申請批簽發時,應當提供以下證明性文件、資料及樣品:

              (一)生物制品批簽發申請表;

              (二)藥品批準證明文件;

              (三)合法生產的相關文件;

              (四)上市后變更的批準或者備案文件;

              (五)質量受權人簽字并加蓋企業公章的批生產及檢驗記錄摘要;

              (六)數量滿足相應品種批簽發檢驗要求的同批號產品,必要時提供與檢驗相關的中間產品、標準物質、試劑等材料;

              (七)生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人等關鍵人員變動情況的說明;

              (八)與產品質量相關的其他資料。

              申請疫苗批簽發的,還應當提交疫苗的生產工藝偏差、質量差異、生產過程中的故障和事故以及采取措施的記錄清單和對疫苗質量影響的評估結論;可能影響疫苗質量的,還應當提交偏差報告,包括偏差描述、處理措施、風險評估結論、已采取或者計劃采取的糾正和預防措施等。對可能影響質量的重大偏差,應當提供所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門的審核評估報告。

              進口疫苗類制品和血液制品應當同時提交生產企業所在國家或者地區的原產地證明以及藥品管理當局出具的批簽發證明文件。進口產品在本國免予批簽發的,應當提供免予批簽發的證明性文件。相關證明性文件應當同時提供經公證的中文譯本。相關證明性文件為復印件的,應當加蓋企業公章。

              生物制品批生產及檢驗記錄摘要,是指概述某一批生物制品全部生產工藝流程和質量控制關鍵環節檢驗結果的文件。該文件應當由企業質量管理部門和質量受權人審核確定。

              第十六條? 批簽發機構收到申請資料及樣品后,應當立即核對,交接雙方登記簽字確認后,妥善保存。批簽發申請人無法現場簽字確認的,應當提前遞交書面承諾。

              批簽發機構應當在5日內決定是否受理。同意受理的,出具批簽發受理通知書;不予受理的,予以退回,發給不予受理通知書并說明理由。

              申請資料不齊全或者不符合規定形式的,批簽發機構應當在5日內一次性書面告知批簽發申請人需要補正的全部內容及資料補正時限。逾期不告知的,自收到申請資料和樣品之日起即為受理。

              批簽發申請人收到補正資料通知后,應當在10日內補正資料,逾期未補正且無正當理由的,視為放棄申請,無需作出不予受理的決定?!?/p>

              申請資料存在可以當場更正的錯誤的,應當允許批簽發申請人當場更正。

              未獲批簽發機構受理的,不得更換其他批簽發機構再次申請。

              第十七條? 對于國家疾病防控應急需要的生物制品,經國家藥品監督管理局批準,企業在完成生產后即可向批簽發機構申請同步批簽發。

              在批簽發機構作出批簽發合格結論前,批簽發申請人應當將批簽發申請資料補充完整并提交批簽發機構。

              第十八條??? 預防、控制傳染病疫情或者應對突發事件急需的疫苗,經國家藥品監督管理局批準,免予批簽發。

              第四章? 審核、檢驗、檢查與簽發

              第十九條??? 疫苗批簽發應當逐批進行資料審核和抽樣檢驗,其他生物制品批簽發可以采取資料審核的方式,也可以采取資料審核和樣品檢驗相結合的方式進行,并可根據需要進行現場核實。對不同品種檢驗項目和檢驗比例,由中檢院負責組織論證,并抄報國家藥品監督管理局。批簽發機構按照確定的檢驗要求進行檢驗。

              批簽發機構在對具體品種的批簽發過程中,可以根據該品種的工藝及質量控制成熟度和既往批簽發等情況進行綜合評估,動態調整該品種的檢驗項目和檢驗頻次。批簽發產品出現不合格項目的,批簽發機構應當對后續批次產品的相應項目增加檢驗頻次。

              第二十條??? 資料審核的內容包括:

              (一)申請資料內容是否符合要求;

              (二)生產用原輔材料、菌種、毒種、細胞等是否與國家藥品監督管理局批準的一致;

              (三)生產工藝和過程控制是否與國家藥品監督管理局批準的一致并符合國家藥品標準要求;

              (四)產品原液、半成品和成品的檢驗項目、檢驗方法和結果是否符合國家藥品標準和藥品注冊標準的要求;

              (五)產品關鍵質量指標趨勢分析是否存在異常;

              (六)產品包裝、標簽及說明書是否與國家藥品監督管理局核準的內容一致;

              (七)生產工藝偏差等對產品質量影響的風險評估報告;

              (八)其他需要審核的項目。

              第二十一條??? 有下列情形之一的,產品應當按照注冊標準進行全部項目檢驗,至少連續生產的三批產品批簽發合格后,方可進行部分項目檢驗:

              (一)批簽發申請人新獲國家藥品監督管理局批準上市的產品;

              (二)生產場地發生變更并經批準的;

              (三)生產工藝發生重大變更并經批準的;

              (四)產品連續兩年未申請批簽發的;

              (五)因違反相關法律法規被責令停產后經批準恢復生產的;

              (六)有信息提示相應產品的質量或者質量控制可能存在潛在風險的。

              第二十二條??? 批簽發機構應當在本辦法規定的工作時限內完成批簽發工作。批簽發申請人補正資料的時間、現場核實、現場檢查和技術評估時間不計入批簽發工作時限。

              疫苗類產品應當在60日內完成批簽發,血液制品和用于血源篩查的體外診斷試劑應當在35日內完成批簽發。需要復試的,批簽發工作時限可延長該檢驗項目的兩個檢驗周期,并告知批簽發申請人。

              因品種特性及檢驗項目原因確需延長批簽發時限的,經中檢院審核確定后予以公開。

              第二十三條??? 批簽發機構因不可抗力或者突發公共衛生事件應急處置等原因,在規定的時限內不能完成批簽發工作的,應當將批簽發延期的時限、理由及預期恢復的時間書面通知批簽發申請人。確實難以完成的,由中檢院協調其他批簽發機構承擔。

              第二十四條??? 批簽發機構在保證資料審核和樣品檢驗等技術審查工作獨立性的前提下,可就批簽發過程中需要解釋的具體問題與批簽發申請人進行溝通核實。核實工作可通過電話溝通、書面通知等形式進行,必要時可開展現場核實。需要批簽發申請人提供說明或者補充資料的,應當書面通知,并明確回復時限。

              批簽發機構對批簽發申請資料及樣品真實性需要進一步核對的,應當及時派員到生產企業進行現場核實,可采取現場調閱原始記錄、現場查看設備及日志等措施,并可視情況進行現場抽樣檢驗。開展現場核實工作應當按照生物制品批簽發現場核實相關要求進行,并通知省、自治區、直轄市藥品監督管理部門派監管執法人員予以協助。

              第二十五條??? 有下列情形之一的,批簽發機構應當通報批簽發申請人所在地和生產場地所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門,提出現場檢查建議,并抄報國家藥品監督管理局:

              (一)無菌檢驗不合格的;

              (二)效力等有效性指標連續兩批檢驗不合格的;

              (三)資料審核提示產品生產質量控制可能存在嚴重問題的,或者生產工藝偏差、質量差異、生產過程中的故障和事故需進一步核查的;

              (四)批簽發申請資料或者樣品可能存在真實性問題的;

              (五)其他提示產品存在重大質量風險的情形。

              在上述問題調查處理期間,對批簽發申請人相應品種可以暫停受理或者簽發。

              進口生物制品批簽發中發現上述情形的,批簽發機構應當報告國家藥品監督管理局,并提出現場檢查等相關建議。

              第二十六條??? 省、自治區、直轄市藥品監督管理部門接到批簽發機構通報和現場檢查建議后,應當在10日內進行現場檢查。

              檢查結束后10日內,省、自治區、直轄市藥品監督管理部門應當組織對批簽發機構提出的相關批次產品的質量風險進行技術評估,作出明確結論;特殊情況下可適當延長期限并說明理由。國家藥品監督管理局接到批簽發機構關于進口產品通報和現場檢查建議后,根據風險評估情況,及時組織核查中心進行境外現場檢查。境外現場檢查時限根據具體情況確定。

              檢查機構應當根據檢查發現的風險程度和涉及范圍,對可能需要采取緊急措施的,提出風險控制建議。接到通報的藥品監督管理部門應當通知批簽發機構對批簽發申請人的相關產品或者所有產品不予批簽發或者暫停批簽發,并責令批簽發申請人整改。

              批簽發申請人在查清問題原因并整改完成后,向藥品監督管理部門和批簽發機構報告。藥品監督管理部門經確認符合要求后通知批簽發機構,方可恢復批簽發。

              第二十七條? 藥品監督管理部門在監督檢查中發現生物制品存在重大質量風險的,應當根據檢查結果及時通知批簽發機構對藥品上市許可持有人的相關產品不予批簽發或者暫停批簽發。

              第二十八條??? 批簽發申請人申請撤回批簽發的,應當說明理由,經批簽發機構同意后方可撤回;批簽發申請人應當向所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門報告批簽發申請撤回情況。批簽發機構已經確認資料審核提示缺陷、檢驗結果不符合規定的,批簽發申請人不得撤回。

              同步批簽發過程中出現檢驗結果不符合規定情況等需要申請撤回批簽發的,應當說明理由,經批簽發機構同意后方可撤回。

              第二十九條??? 批簽發機構根據資料審核、樣品檢驗或者現場檢查等結果作出批簽發結論。符合要求的,簽發生物制品批簽發證明,加蓋批簽發專用章,發給批簽發申請人。

              批簽發機構簽發的批簽發電子證明與印制的批簽發證明具有同等法律效力。

              按照批簽發管理的生物制品在銷售時,應當出具加蓋企業印章的該批產品的生物制品批簽發證明復印件或者電子文件。

              第三十條??? 有下列情形之一的,不予批簽發,向批簽發申請人出具生物制品不予批簽發通知書,并抄送批簽發申請人所在地或者進口口岸所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門:

              (一)資料審核不符合要求的;

              (二)樣品檢驗不合格的; 

              (三)現場核實發現存在真實性問題的;

              (四)現場檢查發現違反藥品生產質量管理規范且存在嚴重缺陷的;

              (五)現場檢查發現產品存在系統性、重大質量風險的;

              (六)批簽發申請人無正當理由,未在規定時限內補正資料的;

              (七)經綜合評估存在重大質量風險的;

              (八)其他不符合法律法規要求的。

              第三十一條??? 不予批簽發或者撤回批簽發的生物制品,由所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門按照有關規定監督批簽發申請人銷毀。不予批簽發或者撤回批簽發的進口生物制品由口岸所在地藥品監督管理部門監督銷毀,或者依法進行其他處理。

              第三十二條??? 在批簽發工作中發現企業產品存在質量問題或者其他安全隱患,涉及已上市流通批次的,批簽發機構應當立即通報批簽發申請人所在地和生產場地所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門;涉及進口生物制品的應當通報進口口岸所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門。接到通報的藥品監督管理部門立即通知批簽發申請人。

              批簽發申請人應當立即采取停止銷售、使用,召回缺陷產品等措施,并按照有關規定在藥品監督管理部門的監督下予以銷毀。批簽發申請人將銷毀記錄同時報藥品監督管理部門和相應的批簽發機構。

              藥品監督管理部門可以根據風險評估情況,采取責任約談、限期整改等措施。

              批簽發申請人召回產品的,不免除其依法應當承擔的其他法律責任。

              第三十三條??? 批簽發機構應當對批簽發工作情況進行年度總結,由中檢院匯總分析后,于每年3月底前向國家藥品監督管理局報告。

              第五章? 復? 審

              第三十四條??? 批簽發申請人對生物制品不予批簽發通知書有異議的,可以自收到生物制品不予批簽發通知書之日起7日內,向原批簽發機構或者直接向中檢院提出復審申請。

                第三十五條??? 原批簽發機構或者中檢院應當在收到批簽發申請人的復審申請之日起20日內作出是否復審的決定,復審  內容僅限于原申請事項及原報送資料。需要復驗的,其樣品為原批簽發機構保留的樣品,其時限按照本辦法第二十二條規定執行。

              有下列情形之一的,不予復審:

              (一)不合格項目為無菌、熱原(細菌內毒素)等藥品監督管理部門規定不得復驗的項目;

              (二)樣品明顯不均勻的;

              (三)樣品有效期不能滿足檢驗需求的;

              (四)批簽發申請人書面承諾放棄復驗的;

              (五)未在規定時限內提出復審申請的;

              (六)其他不宜進行復審的。

              第三十六條??? 復審維持原決定的,發給生物制品批簽發復審結果通知書,不再受理批簽發申請人再次提出的復審申請;復審改變原結論的,收回原生物制品不予批簽發通知書,發給生物制品批簽發證明。

              第六章? 信息公開

              第三十七條?? 國家藥品監督管理局建立統一的生物制品批簽發信息平臺,公布批簽發機構及調整情況、重大問題處理決定等信息,向批簽發申請人提供可查詢的批簽發進度、批簽發結論,及時公布已通過批簽發的產品信息,供公眾查詢。

              中檢院負責生物制品批簽發信息平臺的日常運行和維護。

              第三十八條?? 批簽發機構應當在本機構網站或者申請受理場所公開批簽發申請程序、需要提交的批簽發材料目錄和申請書示范文本、時限要求等信息。

                第三十九條?? 已通過批簽發的,批簽發機構應當在7日內公開產品名稱、批號、企業、效期、批簽發證明編號等信息。

              第七章? 法律責任

              第四十條??? 藥品監督管理部門、批簽發機構、核查中心及其工作人員在批簽發工作中有下列情形之一的,依法對直接負責的主管人員和其他直接責任人員給予處分;構成犯罪的,依法追究刑事責任:

              (一)對不符合法定條件的申請作出準予批簽發結論或者超越法定職權作出批簽發結論的;

              (二)對符合法定條件的申請作出不予批簽發結論的;

              (三)批簽發過程中違反程序要求,私自向批簽發申請人或者第三方透露相關工作信息,造成嚴重后果的;

              (四)批簽發過程中收受、索取批簽發申請人財物或者謀取其他利益的;

              (五)未按規定進行現場檢查的。

              第四十一條??? 批簽發機構在承擔批簽發相關工作時,出具虛假檢驗報告的,依照《藥品管理法》第一百三十八條的規定予以處罰。

                第四十二條??? 批簽發申請人提供虛假資料或者樣品,或者故意瞞報影響產品質量的重大變更情況,騙取生物制品批簽發證明的,依照《藥品管理法》第一百二十三條的規定予以處罰。

              申請疫苗批簽發提供虛假數據、資料、樣品或者有其他欺騙行為的,依照《疫苗管理法》第八十一條的規定予以處罰。

              偽造生物制品批簽發證明的,依照《藥品管理法》第一百二十二條的規定予以處罰。

              第四十三條??? 銷售、使用未獲得生物制品批簽發證明的生物制品的,依照《藥品管理法》第一百二十四條的規定予以處罰。

              第八章? 附? 則

              第四十四條??? 本辦法規定的期限以工作日計算,不含法定節假日。

              第四十五條??? 按照批簽發管理的生物制品進口時,還應當符合藥品進口相關法律法規的規定。國家藥品監督管理局規定批簽發的生物制品,生物制品批簽發證明可作為產品合格的通關證明。

              出口疫苗應當符合進口國(地區)的標準或者合同要求,可按照進口國(地區)的標準或者合同要求申請批簽發。

              第四十六條??? 國家藥品監督管理局負責頒布和更新批簽發機構專用章,生物制品批簽發專用章命名為“國家批簽發機構專用章(X)”。其中,X代表批簽發機構簡稱。

              生物制品批簽發申請表、生物制品批簽發登記表、生物制品批簽發證明、生物制品不予批簽發通知書、生物制品批簽發復審申請表、生物制品批簽發復審結果通知書的格式由中檢院統一制定并公布。

              生物制品批簽發證明、生物制品不予批簽發通知書、生物制品批簽發復審結果通知書,統一加蓋生物制品批簽發專用章。

                第四十七條??? 生物制品批簽發證明、生物制品不予批簽發通知書、生物制品批簽發復審結果通知書由批簽發機構按照國家藥品監督管理局規定的順序編號,其格式為“批簽X(進)檢XXXXXXXX”,其中,前X符號代表批簽發機構所在地省、自治區、直轄市行政區域或者機構的簡稱,進口生物制品使用“進”字;后8個X符號的前4位為公元年號,后4位為年內順序號。

              第四十八條??? 本辦法自2021年3月1日起施行。2017年12月29日原國家食品藥品監督管理總局令第39號公布的《生物制品批簽發管理辦法》同時廢止。

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