協會簡訊

第十六期

四 川 省 中 藥 行 業 協 會                              2 0 1 9 年   9   月   26   日

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促進中藥產業高質量發展須立體施策

近日，新修訂《藥品管理法》頒布，明確提出國家保護野生藥材資源和中藥品種，鼓勵培育道地中藥材；鼓勵運用現代科學技術和傳統中藥研究方法開展中藥科學技術研究和藥物開發，建立和完善符合中藥特點的技術評價體系，促進中藥傳承創新。這體現了國家對中藥發展工作的高度重視。但實現中藥產業高質量發展不可能一蹴而就，需要統籌推進，多管齊下。當前中藥制造業與化學制藥行業的增速差距也在拉大。創新潛力未得到足夠挖掘，增長速度也在放緩，中藥產業高質量發展的路徑在哪里？

抓好藥材源頭質量

目前中藥材行業發展重要的不是數量上的供給，而是質量上的提高。

發展中藥材種植業，首先要科學引種，大力發展道地藥材。應避免在非適宜種植區盲目引種，否則會造成中藥材品質下降、藥效與道地性喪失。還有些藥材需不斷轉移種植地，避免連作導致藥材品質下降。

提高中藥材種植業技術水平，是行業專家一直呼吁的問題。中國醫學科學院藥用植物所所長孫曉波認為，要通過科技創新，進一步提高中藥材種子種苗和種植技術規范；做好生物防控，減少農藥使用量；此外，還要做好中藥材產地初加工，從源頭保證質量。

正視中藥臨床價值

“一些中成藥臨床定位不明確，說明書缺乏有效性、安全性及藥物經濟學等方面的循證數據?！苯陙?，不時出現對中藥有效性和安全性的質疑之聲?？陀^認識中藥臨床價值，科學界定中藥輔助用藥。輔助用藥遴選過程中，許多醫療機構、地方衛生主管部門對中成藥的療效及臨床價值缺乏客觀評價?！拜o助用藥不能一概而論。因為一種中成藥在治療某種疾病時起輔助作用，但治療另一種疾病時可能起主要治療作用?！敝袊兴巺f會秘書長王桂華對記者說。對中藥進行臨床有效性和安全性評價顯得非常迫切。

“尤其是中藥注射劑，再評價勢在必行。中藥注射劑到底有沒有效果？跟同類口服制劑相比有沒有優勢？需要有科學評價方法?！睂O曉波強調。

激活創新驅動引擎

中醫藥是我國最具創新潛力的領域，但這種優勢還沒有被充分挖掘利用。中醫藥原創思維與現代技術結合，是目前公認的實現中醫藥創新的有效路徑。屠呦呦就是沿著這一路徑發現了青蒿素并挽救了數百萬人的生命。阿司匹林、黃連素（鹽酸小檗堿）、麻黃素等西藥，也源于天然物質或傳統中醫藥，但它們都有強大的臨床基礎。

怎樣利用中醫藥寶庫來做創新藥物研發？應該采取什么樣的策略？它的關鍵技術是什么？這些值得我們思考。藥創新的研究主體以科研院所等事業單位為主，財政投入有限；中藥研究和生產低水平重復，制約了中藥生產設備的更新換代，也直接限制了中藥新藥研究開發；中藥龍頭企業研發投入少，很多傳統中藥企業在向化學藥和生物藥轉型。

在創新乏力的背景下，近兩年國家在中藥法規、產業規劃政策、科技項目支持和注冊審評方法等方面打出組合拳，力挺中藥創新。 中藥行業首先要回歸中醫藥本質，繼承不泥古，創新不離宗，正本清源，優勝劣汰，才能實現高質量發展。

客觀認識中藥注射劑（節選）

近年來，中藥注射劑成為社會廣泛關注的焦點。相關監管部門陸續出臺了一系列針對中藥注射劑的監管措施，對于杜絕中藥注射劑的臨床不合理用藥和監測不良反應起到了積極作用。與此同時，媒體和民眾在中藥注射劑相關討論中參與度很高，反映了民眾對于藥品安全性的期望和訴求。也有少數人對中藥注射劑存在較深的偏見，以錯誤信息誤導民眾。在此，筆者提供一些基本事實和數據，目的并不是為中藥注射劑辯解，而是希望民眾擯棄偏見、客觀認識中藥注射劑。

一、用歷史發展觀看待中藥劑型的發展

由于傳統用法上，中藥沒有注射劑這一劑型，因此一些觀點認為中藥注射劑不是中藥，或缺少科學依據。筆者認為，這些說法未免牽強。

中藥的任何一種劑型都有一個從無到有的過程，都是我國醫藥學家在長期的醫療實踐中逐步探索研制的。隨著歷史的發展和醫家對中藥藥性和疾病本質的認識，醫家根據疾病特點和醫治需求而逐漸產生了各種各樣的中藥劑型，使得中藥劑型種類逐漸豐富。1972年湖南長沙東郊出土的馬王堆漢墓帛書《養生方》，記載了藥酒的制法和用法，如“取黃蜂駘廿，置一杯醴中，□□日中飲之”。還記載了丸劑?！饵S帝內經》記述了丸、散、湯、藥酒、膏等多種劑型的制法和使用。東漢時期《傷寒論》和《金匱要略》中，除了上述劑型外，記載了更多的劑型，如丹劑、糖漿劑、栓劑等。如《傷寒論》記載了用來緩解便秘的蜂蜜栓劑的制法。后世，中藥劑型進一步發展，種類越來越多。

近代，隨著西醫的出現和發展，西藥以各種各樣的劑型在臨床上廣泛使用，不同的劑型均有不同的優勢。在這個時期，中藥也借鑒西藥劑型發展出很多新的中藥劑型，如顆粒劑、口服液、片劑、膠囊劑、凝膠劑、滴丸、微丸、超微粉劑、分散片、泡騰片、氣霧劑等。這些劑型的產生豐富了中藥制劑種類，以滿足臨床上的不同需求。與其他中藥新劑型的產生過程一樣，中藥注射劑也是臨床需求與近代科學技術發展相結合的產物。有些主要活性成分明確的中藥，其口服生物利用度很低，達不到有效血藥濃度，而采用適當的工藝制成注射劑后，可提高生物利用度，提高療效。這與化學藥和生物藥劑型的發展規律一致，后者也并不是發展之初就采用將化學物質或細菌發酵產物注射入血管的給藥方式。

因此，筆者建議用歷史發展觀看待中藥注射劑的產生和發展，不能片面地認為中藥只能口服和外用，而做成注射劑就不科學。

注射給藥比口服給藥的風險高，無論化學藥、生物藥和中藥都面臨相同問題。中藥注射劑由于其研發歷時較短，更需要在療效提高的同時，重視伴隨風險增加的問題，需要在制劑工藝、質量控制和風險控制方法上下更大的功夫，采取有效的措施防范風險。

二、中藥注射劑研發技術要求不斷提高

與化學藥明確、有限的化學成分相比，中藥注射劑中的成分要復雜得多，為防范風險，評估中藥注射劑需要有強有力的技術措施。因此，我國對中藥注射劑的研制提出了比其他劑型高得多的技術要求，并且相關的技術要求隨著時代的推進不斷提高。

從1993年到2007年，國家頒布了一系列技術要求。如《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》，對中藥注射劑提出了“689原則”，要求對注射劑總固體中所含成分進行系統的化學研究；有效成分制成的注射劑，其單一成分的含量應不少于90％；多成分制成的注射劑，總固體中結構明確成分的含量應不少于60％，所測成分應大于總固體量的80％。原料（藥材、飲片、提取物、有效部位等）、中間體、制劑均應分別研究建立指紋圖譜，并應進行原料、中間體、制劑指紋圖譜的相關性研究。經質量研究明確結構的成分，應當在指紋圖譜中得到體現，一般不低于已明確成分的90％。處方中含有毒性成分的，應測定其含量，規定其含量的上下限。以上技術要求不僅提高了中藥注射劑研發的門檻，也為安全性再評價提供了重要依據。

目前，有不少品種在物質基礎方面達到了前述“689原則”要求，有些品種制定了高于國家要求的技術標準。此外，很多品種在藥物非臨床研究質量管理規范（Good Laboratory Practice，GLP）條件下完成了安全藥理、急性毒性、長期毒性、遺傳毒性、過敏及溶血性等全面的安全性再評價，并針對生產環節建立了更為完善的質量控制技術體系?？梢哉f，經過多年努力，中藥注射劑根據技術要求不斷改進產品的生產工藝、質量控制方法，產品質量得到較大提升，一些研究工作已經發表在國內外期刊雜志上。

當然，由于中藥注射劑的活性成分較為復雜，在目前技術條件下很難完全明確中藥注射劑中的全部成分及其含量，也無法將全部的組分或成分的藥理活性研究透徹。另外，對復雜體系開展質量控制一直是行業難題。因此，要想做好中藥注射劑很不容易，可以說，做好中藥注射劑是制藥領域的最大挑戰之一。

三、中藥注射劑生產基于復雜質量控制和風險管控

中藥注射劑生產是一個復雜的過程，環節繁多，涉及藥材質量、藥材加工炮制、藥物制備、配制、滅菌和封裝等，在生產中必須嚴格執行藥品生產質量管理規范（Good Manufacturing Practice，GMP）標準。每個中藥注射劑品種都有國家批準審核的生產工藝、質量標準，對藥材、原輔料、內包材、中間產品、成品等環節都必須執行法定標準。

由于中藥注射劑生產過程復雜，對生產過程中各項工藝參數的控制至關重要。為了更嚴格地控制這些參數，不少中藥注射劑企業建立了生產質量自動控制系統，大幅度增加質量控制點，使得產品的質量得到更嚴格的監控。通常，中藥注射劑生產從藥材種植、加工炮制、原料前處理、有效部位活性成分提取、濃縮和純化、制劑調配、滅菌、封裝等，到最終完成制劑成品多達幾十道工序，有的產品僅提取工序就設置約3000個控制點，只有每一步的生產都對應有嚴格的工藝參數控制、每一項質量控制指標都通過嚴格的質量檢驗，產品質量才能得以控制。由此可見，中藥注射劑的生產并不是一個簡單粗放的過程，而是嚴格按照GMP要求來生產、并開展質量控制的精細工藝。

由于中藥注射劑生產鏈很長，過程復雜，設定了大量的質量檢驗指標，可以說，完成一批中藥注射劑的生產和質量檢驗，所花費的人力和物力成本要遠遠高于化學藥。然而，由于中藥注射劑的特殊性和現階段檢測技術水平所限，其不良反應發生率仍高于單一組分的化學藥，企業決不能滿足于現有的產品質量標準。只有持續改進產品質量，不斷提高質量控制水平，才能夠進一步降低藥品風險。

四、持續關注中藥注射劑不良反應情況

縱覽國家藥品監管部門歷年發布的《藥品不良反應監測年度報告》，其總體情況類似，在此僅以2017年度為例，提供簡要概況。2017年，國家不良反應監測中心總共收到不良反應/事件報告157.1萬例次，其中化學藥占82.8%，中藥占16.1%。收到嚴重不良反應/事件16.1萬例次，其中化學藥占87.8%，中藥占10.6%。無論是化學藥還是中藥，注射劑的不良反應占比均高于其他劑型。在化學藥不良反應報告的總數中，注射劑占比為66.7%；在中藥不良反應報告總數中，注射劑占比為54.6%。

從以上同類劑型的數據來看，中藥注射劑的不良反應占比與化學藥注射劑的不良反應占比并沒有顯著區別。但是，就中藥整體而言，由于中藥注射劑的不良反應報告占了中藥總體不良反應報告的一半以上，因此，中藥注射劑的不良反應也必須引起充分的重視。建議相關部門不能因噎廢食，對中藥注射劑一禁了之。應該找準問題所在，針對問題采取合理的措施。

五、加強中藥注射劑合理使用

中藥注射劑的不良反應不一定是大分子引起的。制備環節，中藥注射劑多采用適當的沉淀或其他處理工藝以去除蛋白質、鞣質、樹脂等大分子物質。同時，在中藥注射劑生產環節企業普遍采用超濾技術以去除大分子物質。如果大分子物質檢驗呈現陽性結果，則產品不合格，經過以上環節技術處理以及嚴格按照相關檢驗標準檢驗合格的產品，大分子物質殘留能夠得到較好控制，因此，大分子引起中藥注射劑不良反應的可能性較低。

中藥注射劑的不合理使用也可能帶來不良反應，包括非必要性靜脈用藥、非對癥用藥以及聯合用藥等，此外，隨意調快輸液速度也會增加不良反應風險。

由于中藥注射劑的成分相對復雜，并非所有成分的藥理活性都完全明確，不能排除有個別成分在某些特殊情況下（如輸液濃度過高、速度過快、超適應證、聯合用藥、病人為超敏體質等）可能引起不良反應。臨床觀察發現，中藥注射劑不良反應尤其是嚴重不良反應多出現在基層醫院，這可能與基層醫院對中藥注射劑適應證的把握不嚴、用藥相對不規范有一定關系。

（作者簡介：梁愛華，博士，中國中醫科學院藥物安全首席研究員，中藥注射劑安全性研究中心主任）

“便利店售藥”可能全國鋪開

 8月28日，國務院辦公廳印發《關于加快發展流通促進商業消費的意見》（以下簡稱《意見》），提出了20條穩定消費預期、提振消費信心的政策措施。其中，明確提到要加快連鎖便利店發展，開展簡化煙草、乙類非處方藥經營審批手續試點。

據畢馬威中國和中國連鎖經營協會最新發布的《2019中國便利店發展報告》，2018年便利店門店超過12萬家，行業增速19%。 也就是說，一旦全國的便利店售藥均可售藥，至少將有12萬家便利店加入非處方藥市場爭奪戰。

 2018年12月，北京市《關于進一步促進便利店發展的若干措施》出臺。文件規定，連鎖便利店可按有關標準申請零售經營乙類非處方藥，申請二類醫療器械經營備案的可由企業總部統一配備質量管理人員。 30天之后，北京首家獲批的便利店開始銷售乙類非處方藥和二類醫療器械。

前不久，上海市浦東新區在全國率先啟動“一業一證”改革，把過去一個行業的多個審批事項進行整合。對于便利店來說，以前需要辦食品經營、酒類商品零售、藥品經營、第二類醫療器械經營備案憑證和煙草專賣零售5張許可證，只需辦一張綜合許可證即可。

而今，國家將簡化審批手續寫進了國家文件，這或將在全國范圍內加速便利店售藥這一進程。

高質量中藥配方顆粒首次進入德國藥房

德國施特拉爾松德孔子學院22日舉行成立三周年慶典暨施特拉爾松德拉茨藥房中藥配方顆粒部門成立儀式，德國總理默克爾致信祝賀。默克爾表示，德國有了第一家銷售高質量中藥配方顆粒的藥店，這是德中兩國良好合作的體現，也是大學、產業界以及文化機構合作富有成效的范例。施特拉爾松德孔子學院應當為自己所取得的成就感到驕傲和欣慰。這是經質量檢驗符合標準的中藥配方顆粒首次進入德國市場。

中國駐德國大使館教育處公使銜參贊劉立新在致辭中說，施特拉爾松德孔子學院自創立之初便以傳播中醫藥為特色，并且深度參與了拉茨藥房中藥配方顆粒部門籌建過程。拉茨藥房中藥配方顆粒部門的建立是中醫藥推廣又一里程碑。

拉茨藥房是施特拉爾松德一家公立藥房。儀式后，藥房負責人向來賓展示了來自中國安徽濟仁藥業有限公司的中藥配方顆粒制配機器和制配過程。